Consultatiedetective Sherlock Holmes (Benedict Cumberbatch) is een geniaal onderzoeker die in het moderne London tal van mysteries oplost. Hij wordt bijgestaan door zijn kamergenoot en vriend, Dr. John Watson (Martin Freeman). Watson is net teruggekeerd van zijn militaire dienst in Afghanistan, waar hij werkte bij het Royal Army Medical Corps. Hoewel inspecteur Greg Lestrade (Rupert Graves) en zijn collega’s aanvankelijk sceptisch zijn over de meerwaarde van Holmes, overtuigen diens intellect en observatiekracht hen al gauw van het tegendeel. Mede doordat Watson hun avonturen meteen ook boekstaaft, wordt Holmes nu al snel een bekendheid, die op de voet gevolgd wordt door pers en paparazzi. Ondertussen zoeken zowel politie en particulieren hun heil bij de excentrieke detective. Hoewel daarbij verschillende misdadigers de revue passeren, blijft er altijd eentje die Holmes het leven zuur weet te maken, zijn aartsvijand Jim Moriarty (Andrew Scott). Verdere hulp krijgt de detective der detectives dan weer van Molly Hooper (Louise Brealey), de patholoog van het St. Bart’s Hospital.
