Lincoln Burrows (Dominic Purcell) wordt beschuldigd van de moord op Terrence Steadman (John Billingsley). Hij is de broer van de Vicepresident van de Verenigde Staten, Caroline Reynolds (Patricia Wettig). Voor zijn misdaad wordt Lincoln ter dood veroordeeld en opgesloten in de Fox River State Penitentiary. Daar wacht hij op zijn executie. Maar dat is buiten zijn geniale broer Michael Scofield (Wentworth Miller) gerekend. Hij is een structureel ingenieur en overtuigd van Lincolns onschuld. Michael bedenkt daarom een ingenieus ontsnappingsplan. Alleen moet hij dan wel zelf tot een verblijf in Fox River worden veroordeeld.
