In maart 1908 besluit de flamboyante zakenman Harry Selfridge (Jeremy Piven) dat Londen best een modern warenhuis kan gebruiken. Zijn voorgaand project, Marshall Field’s in Chicago, was immers ook een groot succes. Selfridge kiest de dode muur van de Londense Oxford Street als de plek voor zijn bouw. Daar is het dat hij nu het meest verfijnde warenhuis ter wereld zal oprichten. Alleen zijn zakenpartner ligt nog dwars en haakt uiteindelijk zelfs af. Met de hulp van de Londense socialite Lady Mae Loxley vindt Harry toch nog de nodige fondsen. Terwijl ook zijn vrouw, vier kinderen en moeder naar Londen afreizen, begint Mr. Selfridge te zoeken naar passend personeel. Maar Londen is Chicago niet, zoals hij snel zal merken.
