Gregory House, M.D. is een misantropisch medisch genie. In het Princeton-Plainsboro Teaching Hospital van New Jersey is hij de leider van een team briljante diagnostici. Hoewel ze hem nochtans opzoeken met de meest mysterieuze en moeilijke symptoomcombinaties in het vak, heeft de dokter het eigenlijk niet zo begrepen op zijn patiënten. Contact vermijdt hij zoveel als enigszins mogelijk. In zijn team laat hij ondertussen de ijzeren wetten van concurrentie, ambitie, wrok, haat en jaloezie gelden. Enkel zo kan hij tot de meest geniale diagnoses komen en zijn onmogelijke strijd tegen lijden en pijn strijden. Daarvan weet de dokter zelf immers alles af: zijn rechterbeen was eertijds beter geamputeerd geweest, alleen verkoos House een Vicodin-verslaving boven de definitieve ondergang. De medische Sherlock Holmes heeft wel nog plaats voor zijn eigen Watson, de kankerspecialist Dr. James Wilson. Zijn persoonlijke femme fatale is directrice Lisa Cuddy.
