Na zijn schandelijk verblijf in een rehabilitatiecentrum verhuist Sherlock Holmes van London naar Manhattan, New York, USA. Daar dwingt zijn rijke vader hem tot een saai en nuchter leven aan de zijde van Dr. Joan Watson. Watson is een ex-chirurg, gestopt na haar eerste ongeneeslijke patiënt. In haar verzorging van de excentrieke detective Holmes ziet ze een alternatieve manier om weer iemand te kunnen helpen. Holmes maakt haar echter al snel duidelijk dat niets van haar kennis over verslaving op hem van toepassing is. Holmes volgt enkel zijn eigen regime en start daarom onmiddellijk weer zijn bezigheden als politieconsulent, dit keer bij de troepen van New York City. Watson krijgt zo geen andere keuze dan Holmes te volgen en assisteren op zijn pad. En dat lijkt haar overigens best te bevallen. Ook Holmes ziet al snel de voordelen in van Watsons geneeskundige kennis. En kapitein Thomas Gregson? Die weet uit zijn verleden bij Scotland Yard al hoe briljant Holmes kan zijn.
